Ingeniería de un nanotransportador de gemcitabina ultrasmall decorado con ácido fólico para terapia del cáncer de mama: Doble objetivo de células tumorales y macrófagos asociados al tumor

La combinación de la asignación pasiva con la asignación activa es un enfoque prometedor para mejorar la eficacia terapéutica de la nanoterapia. Sin embargo, la mayoría de los sistemas poliméricos reportados tienen tamaños superiores a 100 nm, lo que limita la extravasación efectiva en tumores que están poco vascularizados y tienen un estroma denso. Esto, a su vez, limitará la efectividad general de la posterior captación por células tumorales a través de la asignación activa. En este estudio, combinamos la asignación pasiva a través de nanopartículas (NPs) basadas en gemcitabina (GEM) de tamaño ultrasmall con la asignación activa proporcionada por la conjugación de ácido fólico (FA) para una entrega dual dirigida mejorada a células tumorales y macrófagos asociados al tumor (TAMs). Desarrollamos un transportador de profármaco modificado con FA basado en GEM (PGEM) para cargar doxorrubicina (DOX), para la co-entrega de GEM y DOX a los tumores. El sistema de co-entrega mostró un tamaño de partícula pequeño de aproximadamente 10 nm de diámetro. Las micelas libres de ligando y dirigidas por FA mostraron una eficiencia de carga de fármacos comparable y un perfil de liberación sostenida de DOX. Las micelas conjugadas con FA aumentaron efectivamente la captación de DOX en células cancerosas KB cultivadas que expresan un alto nivel de receptor de folato (FR), pero no se observó un aumento obvio en células cancerosas de mama 4T1.2 que tienen una baja expresión de FR. Curiosamente, in vivo, la entrega sistémica de FA-PGEM/DOX condujo a una acumulación mejorada de las NPs en el tumor y una drástica reducción del crecimiento tumoral en un modelo murino de cáncer de mama 4T1.2. El estudio mecánico mostró que el tumor 4T1.2 crecido en ratones expresaba un nivel significativamente más alto de FOLR2, que se expresaba selectivamente en los TAMs. Así, el objetivo de los TAM puede también contribuir a la mejora en la entrega dirigida in vivo y la eficacia terapéutica.