El envejecimiento afecta la deriva de metilación del ADN y la variabilidad transcripcional de célula a célula en células madre musculares de ratón

Las alteraciones tisulares relacionadas con la edad se han asociado con un declive en el número y la función de las células madre. Aunque se ha propuesto que el aumento de la variabilidad de célula a célula en la transcripción o en las marcas epigenéticas es un rasgo distintivo del envejecimiento, se sabe poco sobre la diversidad molecular de las células madre durante el envejecimiento. Aquí presentamos un estudio de multi-ómicas de células madre musculares de ratón a nivel de célula única, combinando el perfilado del transcriptoma celular y el metiloma de ADN. Las células envejecidas muestran un aumento global de la heterogeneidad transcripcional descoordinada sesgada hacia los genes que regulan las interacciones con el nicho celular. Encontramos alteraciones dependientes del contexto en la metilación del ADN en células madre envejecidas. Importante, los promotores con una mayor heterogeneidad de metilación están asociados con una mayor heterogeneidad transcripcional de los genes que regulan. Estos resultados indican que la deriva epigenética, por acumulación de cambios estocásticos en la metilación del ADN en promotores, está asociada con la degradación de redes transcripcionales coherentes durante el envejecimiento de las células madre. Además, nuestras observaciones también arrojan luz sobre los mecanismos subyacentes del reloj de metilación del ADN.