El receptor acoplado a proteína G para ácidos grasos de cadena corta suprime el cáncer de colon

GPR43 es un receptor acoplado a proteína G para ácidos grasos de cadena corta (AGCC). La expresión de GPR43 se detecta en tejidos hematopoyéticos y en el intestino grueso. Los AGCC se derivan de la fermentación bacteriana y el metabolismo de fibras dietéticas no digeridas y han sido reconocidos por sus actividades de prevención del cáncer en el colon. El papel de los AGCC, particularmente el butirato, en la terapia del cáncer de colon ha sido ampliamente estudiado, y se cree que sus funciones supresoras de tumores se deben a sus acciones intracelulares, notablemente la inhibición de la histona desacetilasa. En nuestro estudio, mostramos que los AGCC también ejercen sus efectos antitumorales a través del receptor GPR43 y que GPR43 se pierde con frecuencia en las células cancerosas del colon. La inmunohistoquímica reveló que la inmunorreactividad de GPR43 era alta en tejidos colónicos normales (N = 31) pero se redujo notablemente o se perdió por completo en la mayoría de los tejidos de adenocarcinoma colorrectal (N = 70) y en sus correspondientes adenocarcinomas metastásicos de ganglios linfáticos (N = 38). El análisis por RT-PCR detectó la presencia de ARNm de GPR43 de longitud completa solo en una (HT-29) de nueve líneas celulares humanas establecidas de cáncer de colon. La restauración de la expresión de GPR43 en células de adenocarcinoma colorrectal humano HCT8 indujo una detención del ciclo celular G0/G1 y activó caspasas, lo que llevó a un aumento de la muerte celular apoptótica tras el tratamiento con propionato/butirato. La expresión restaurada de GPR43, junto con el tratamiento con propionato, indujo una regulación positiva de p21 y una disminución en los niveles de ciclina D3 y quinasas dependientes de ciclina (CDKs) 1 y 2, mientras que los niveles de CDK4 y CDK6 permanecieron sin cambios. Nuestros resultados sugieren que GPR43 funciona como un supresor tumoral al mediar la inhibición de la proliferación celular inducida por AGCC y la muerte celular apoptótica en el cáncer de colon.