La fosforilación de tirosina inhibe PKM2 para promover el efecto Warburg y el crecimiento tumoral

El efecto Warburg describe un cambio metabólico pro-oncológico de tal manera que las células cancerosas absorben más glucosa que el tejido normal y favorecen la oxidación incompleta de la glucosa incluso en presencia de oxígeno. Para entender mejor cómo la señalización de la quinasa de tirosina, que comúnmente está aumentada en tumores, regula el efecto Warburg, realizamos estudios de fosfoproteómica. Encontramos que las formas oncogénicas del receptor del factor de crecimiento fibroblástico tipo 1 inhiben la isoforma de la piruvato quinasa M2 (PKM2) mediante la fosforilación directa del residuo de tirosina 105 (Y(105)) de PKM2. Esto inhibe la formación de PKM2 activa y tetramérica al interrumpir la unión del cofactor de PKM2, la fructosa-1,6-bisfosfato. Además, encontramos que la fosforilación de PKM2 Y(105) es común en cánceres humanos. La presencia de un mutante de PKM2 en el que la fenilalanina se sustituye por Y(105) (Y105F) en células cancerosas conduce a una disminución de la proliferación celular bajo condiciones hipotóxicas, un aumento de la fosforilación oxidativa con producción reducida de lactato, y un crecimiento tumoral reducido en xenotransplantes en ratones nude. Nuestros hallazgos sugieren que la fosforilación de tirosina regula PKM2 para proporcionar una ventaja metabólica a las células tumorales, promoviendo así el crecimiento tumoral.