Un papel expandido para las mutaciones heterocigotas de ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 y TJP2 en la colestasis intrahepática del embarazo

La colestasis intrahepática del embarazo (CIE) afecta 1 de cada 140 embarazos en el Reino Unido; con prurito, deterioro hepático y niveles elevados de ácidos biliares en suero. La enfermedad grave se complica con el parto prematuro espontáneo y la muerte fetal. Estudios previos han reportado mutaciones en transportadores hepatocelulares (ABCB4, ABCB11). Se realizó secuenciación de alto rendimiento en 147 pacientes en los transportadores ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 y la proteína de unión estrecha 2 (TJP2). Se identificaron veintiséis variantes potencialmente dañinas con los siguientes cambios de proteína predichos: Doce mutaciones en ABCB4 - Arg47Gln, Met113Val, Glu161Gly, Thr175Ala, Glu528Glyfs*6, Arg590Gln, Ala601Ser, Glu884Ter, Gly722Ala, Tyr775Met (x2), Trp854Ter. Cuatro mutaciones potenciales en ABCB11 - Glu297Gly (x3) y una mutación en el sitio de empalme donante (intrón 19). Cinco mutaciones potenciales en ATP8B1 - Asn45Thr (x3), y otras dos, Glu114Gln y Lys203Glu. Dos mutaciones en ABCC2 - Glu1352Ala y una duplicación (exones 24 y 25). Se identificaron tres mutaciones potenciales en TJP2; Thr62Met (x2) y Thr626Ser. Ningún paciente presentaba más de una mutación. Todas eran heterocigotas. Se examinaron 545 casos adicionales para las potenciales mutaciones recurrentes de ATP8B1 (Asn45Thr) y TJP2 (Thr62Met), identificando tres ocurrencias adicionales de Asn45Thr. Este estudio ha ampliado las mutaciones conocidas en ABCB4 y ABCB11 e identificado roles en CIE para las mutaciones en ATP8B1 y ABCC2. También se descubrieron posibles mutaciones novedosas en TJP2.