La O-GlcNAcilación de PGK1 coordina la glucólisis y el ciclo del TCA para promover el crecimiento tumoral

Muchas células cancerosas muestran una glucólisis aumentada y un metabolismo mitocondrial suprimido. Este fenómeno, conocido como el efecto Warburg, es crítico para el desarrollo tumoral. Sin embargo, cómo las células cancerosas coordinan el metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) mitocondrial es en gran medida desconocido. Demostramos aquí que la quinasa fosfoglicerato 1 (PGK1), la primera enzima productora de ATP en la glucólisis, se modifica de manera reversible y dinámica con O-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) en la treonina 255 (T255). La O-GlcNAcilación activa la actividad de PGK1 para aumentar la producción de lactato e induce simultáneamente la translocación de PGK1 hacia las mitocondrias. Dentro de las mitocondrias, PGK1 actúa como una quinasa para inhibir el complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDH) para reducir la fosforilación oxidativa. Bloquear la O-GlcNAcilación en T255 de PGK1 disminuye la proliferación de células de cáncer de colon, suprime la glucólisis, aumenta el ciclo del TCA e inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto. Además, los niveles de O-GlcNAcilación de PGK1 están elevados en los cánceres de colon humanos. Este estudio destaca la O-GlcNAcilación como una señal importante para coordinar la glucólisis y el ciclo del TCA para promover la tumorogénesis.