Las mutaciones dominantes en GRM1 causan ataxia espinocerebelosa tipo 44

El receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluR1) se expresa abundantemente en el sistema nervioso central de los mamíferos, donde regula la homeostasis del calcio intracelular en respuesta a la señalización excitatoria. Aquí, describimos mutaciones dominantes heterocigotas en GRM1, que codifica mGluR1, que están asociadas con fenotipos de enfermedad distintos: mutaciones de sentido erróneo de ganancia de función, vinculadas en dos familias diferentes a ataxia cerebelosa de inicio en la adultez, y una mutación de truncamiento de novo que resulta en un efecto dominante negativo asociado con ataxia de inicio en la juventud y discapacidad intelectual. Crucialmente, las mutaciones de ganancia de función podrían ser moduladas farmacológicamente in vitro utilizando un fármaco existente aprobado por la FDA, Nitazoxanida, lo que sugiere un posible camino para el tratamiento, que actualmente no está disponible para las ataxias.