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La ATPasa AAA+ Cdc48 utiliza el cofactor Ufd1/Npl4 para unir y enhebrar sustratos poliubiquitinizados para su extracción de complejos o membranas y a menudo para su posterior degradación proteasomal. Estudios previos indicaron que Cdc48 se une a las cadenas de poliubiquitina a través del desenrollamiento mediado por Npl4 de una ubiquitina iniciadora; sin embargo, los principios subyacentes siguen siendo en gran medida desconocidos. Utilizando ensayos basados en FRET, revelamos los mecanismos y la cinética del desenrollamiento de ubiquitina, inserción en la ATPasa y desenrollamiento del sustrato unido a la ubiquitina. Encontramos que Cdc48 usa el dominio UT3 de Ufd1 para unirse a una ubiquitina unida por K48 en el lado proximal de la cadena de la iniciadora, dirigiendo así a la iniciadora hacia un desenrollamiento rápido por Npl4 y el compromiso por Cdc48. Las ubiquitinas en el lado distal del iniciador aumentan la afinidad del sustrato y facilitan el desenrollamiento, pero impiden la liberación del sustrato de Cdc48-Ufd1/Npl4 en ausencia de cofactores adicionales. Nuestros hallazgos explican cómo Cdc48-UN procesa de manera eficiente sustratos con cadenas unidas por K48 de 4-6 ubiquitinas, que representan la mayoría de las proteínas poliubiquitinadas celulares.
Williams et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.