Bloqueo del factor inhibitor de leucemia como enfoque terapéutico para el cáncer pancreático impulsado por KRAS

Las mutaciones de KRAS están presentes en más del 90% de los adenomacarcomas ductales pancreáticos (PDAC) y son responsables de sus malos resultados y de la incapacidad para responder a terapias dirigidas. Aquí mostramos que la expresión del factor inhibitor de leucemia (LIF) es inducida específicamente por KRAS oncogénico en PDAC y que la depleción de LIF por medios genéticos o mediante anticuerpos neutralizantes previene el injerto en modelos de xenoinjerto pancreático. Además, los anticuerpos neutralizantes de LIF sinérgizan con la gemcitabina para erradicar tumores pancreáticos establecidos en un modelo de ratón sinérgico, impulsado por KrasG12D, de PDAC. La citoquina relacionada IL-6 no puede sustituir a LIF, lo que sugiere que LIF media las malignidades impulsadas por KRAS a través de una vía de señalización que no implica STAT. A diferencia de IL-6, LIF inhibe la actividad de la vía de señalización Hippo en los PDAC. La depleción de YAP inhibe la función de LIF en células humanas de PDAC. Nuestros datos sugieren un papel crucial de LIF en el cáncer pancreático impulsado por KRAS y que el bloqueo de LIF mediante anticuerpos neutralizantes representa un enfoque atractivo para mejorar los resultados terapéuticos.