La interrupción genética del desarrollo de interneuronas corticales causa déficits específicos por región y tipo de célula GABA, epilepsia y disfunción conductual

La generación de circuitos adecuadamente funcionales durante el desarrollo del cerebro requiere un tiempo preciso de migración y diferenciación celular. Las interrupciones en el plan de desarrollo pueden llevar a trastornos neurológicos y psiquiátricos. Los circuitos neocorticales dependen de interneuronas inhibitorias GABAérgicas, la mayoría de las cuales migran de fuentes subcorticales. Hemos demostrado que la molécula pleiotrópica factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) media la migración de interneuronas. Los ratones con una mutación dirigida del gen que codifica el receptor del activador de plasminógeno de urokinesis (uPAR), un componente clave en la activación y función de HGF/SF, presentan niveles disminuidos de HGF/SF y una reducción del 50% en las interneuronas GABAérgicas neocorticales en edades embrionarias y perinatales. La interrupción del desarrollo de interneuronas conduce a una letalidad temprana en la mayoría de los modelos. Así, las consecuencias a largo plazo de tales perturbaciones son desconocidas. Los ratones de la cepa uPAR-/- sobreviven hasta la adultez, y las pruebas de comportamiento demuestran que tienen un estado de ansiedad aumentado. La cepa uPAR-/- también exhibe actividad convulsiva espontánea y mayor susceptibilidad a convulsiones inducidas farmacológicamente. El neocórtex del ratón adulto uPAR-/- presenta una disminución dramática específica por región y subtipo de interneuronas inmunorreactivas a GABA. Las áreas corticales cingulada anterior y parietal contienen un 50% menos de interneuronas GABAérgicas en comparación con sus hermanos salvajes. Sin embargo, el número de interneuronas en áreas corticales piriforme y visual no difiere de las de ratones normales. La caracterización de subpoblaciones de interneuronas revela una pérdida casi completa del subtipo parvalbúmina, mientras que otras subclases permanecen intactas. Estos datos demuestran que una única mutación genética puede alterar selectivamente el desarrollo de interneuronas corticales de manera específica por región y tipo celular, con déficits que conducen a cambios duraderos en la organización del circuito y el comportamiento.