Manejo del impacto de los polimorfos de ritonavir en las etapas avanzadas del desarrollo del proceso del fármaco a granel

Ritonavir (Kempf, D. J.; Marsh, K. C., Denissen, J. F.; McDonald, E.; Vasavanonda, S.; Flentge, C. A.; Green, B. E.; Fino, L.; Park, C. H.; Kong, X. P.; Wideburg, N. E.; Saldivar, A.; Ruitz, L.; Kati, W. M.; Sham, H. L.; Robins, T.; Stewart, K. D.; Hsu, A.; Plattner, J. J.; Leonard, J. M.; Norbeck, D. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 2484) es el nuevo inhibidor de la proteasa de Abbott para el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), el microorganismo causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS). Se comercializa como Norvir. Desde el descubrimiento de ritonavir hasta la presentación de la new drug application (NDA), solo se conocía la existencia de una forma cristalina. Los intentos de identificar otras posibles formas cristalinas no tuvieron éxito. Dos años después del lanzamiento de Norvir al mercado, algunos lotes de cápsulas de Norvir no cumplieron con una especificación de disolución. La investigación de este fenómeno reveló la existencia de una forma cristalina de ritonavir distinta a la ya conocida (Form I). Esta nueva forma cristalina fue designada como Form II. Las dos formas cristalinas son polimorfos y difieren sustancialmente en sus propiedades físicas, como la solubilidad. En este artículo, analizaremos los desafíos que estos polimorfos plantearon tanto para la sustancia farmacológica a granel como para la formulación, y cómo abordamos estos desafíos.