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Las mutaciones somáticas en isoformas citosólicas o mitocondriales de la isocitrato deshidrogenasa (IDH1 o IDH2, respectivamente) contribuyen a la oncogénesis a través de la producción del metabolito 2-hidroxiglutarato (2HG). Los inhibidores selectivos de isoformas de IDH suprimen la producción de 2HG e inducen respuestas clínicas en pacientes con malignidades mutantes de IDH1 e IDH2. A pesar de la prometedora actividad de los inhibidores de IDH, los mecanismos que median la resistencia a la inhibición de IDH se comprenden poco. Aquí, describimos cuatro casos clínicos que identifican el cambio de isoformas mutantes de IDH, ya sea de IDH1 mutante a IDH2 mutante o viceversa, como un mecanismo de resistencia clínica adquirida a la inhibición de IDH en tumores sólidos y líquidos. SIGNIFICANCIA: Los cánceres mutantes de IDH pueden desarrollar resistencia a la inhibición selectiva de isoformas de IDH mediante "cambio de isoformas" de IDH1 mutante a IDH2 mutante o viceversa, restaurando así la producción de 2HG por el tumor. Estos hallazgos destacan un papel para la producción continua de 2HG en la progresión tumoral y sugieren estrategias terapéuticas para prevenir o superar la resistencia. Este artículo está destacado en la sección En Este Número, p. 1494.
Harding et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.