El perfil de expresión a nivel genómico de líneas celulares linfoblastoides distingue diferentes formas de autismo y revela vías compartidas †

El autismo es una condición heterogénea que probablemente resulta de los efectos combinados de múltiples factores genéticos que interactúan con factores ambientales. Dada su complejidad, el estudio del autismo asociado con trastornos genéticos mendelianos de un solo gen o etiologías cromosómicas conocidas proporciona una perspectiva importante. Utilizamos análisis de microarrays para comparar el perfil de expresión de ARNm en células linfoblastoides de varones con autismo debido a una mutación del cromosoma X frágil (FMR1-FM), o una duplicación 15q11-q13 (dup(15q)), y controles no autistas. Los perfiles de expresión génica distinguieron claramente el autismo de los controles y separaron a los individuos con autismo según su etiología genética. Identificamos 68 genes que estaban desregulados en común entre el autismo con FMR1-FM y dup(15q). También identificamos un posible vínculo molecular entre FMR1-FM y dup(15q), la proteína que interactúa con FMR1 en el citoplasma 1 (CYFIP1), que estaba sobre-regulada en pacientes con dup(15q). Pudimos confirmar este vínculo in vitro al mostrar la regulación común de otros dos genes desregulados, JAKMIP1 y GPR155, en la vía de señalización de FMR1 o CYFIP1. También confirmamos la reducción de la proteína Jakmip1 en ratones knockout de Fmr1, demostrando relevancia in vivo. Finalmente, mostramos una confirmación independiente de los roles de JAKMIP1 y GPR155 en trastornos del espectro autista (TEA) al mostrar su expresión diferencial en pares de hermanos varones discordantes para TEA idiopático. Estos resultados proporcionan evidencia de que la expresión génica en células linfoblastoides derivadas de sangre probablemente será útil para identificar subconjuntos etiológicos de autismo y explorar su fisiopatología.