La base molecular para la inhibición selectiva del empalme no convencional de ARNm por una pequeña molécula que se une a IRE1

IRE1 acopla la carga de proteínas no plegadas del retículo endoplásmico a eventos de cleavage de ARN que culminan en el empalme específico de secuencia del ARNm Xbp1 y en la degradación regulada de diversos ARNm unidos a la membrana. Informamos sobre la identificación de un inhibidor de pequeña molécula que logra su selectividad al formar una base de Schiff inusualmente estable con lisina 907 en el dominio de endonucleasa de IRE1, explicado por la inaccesibilidad del disolvente del enlace imina en el complejo enzima-inhibidor. El inhibidor (abreviado 4μ8C) bloquea el acceso del sustrato al sitio activo de IRE1 e inactiva selectivamente tanto el empalme de Xbp1 como la degradación de ARNm mediada por IRE1. Sorprendentemente, la inhibición de la actividad endonucleasa de IRE1 no sensibiliza a las células a las consecuencias del estrés agudo del retículo endoplásmico, sino que interfiere con la expansión de la capacidad secretora. Así, la reactividad química y la estérica de un residuo único en el sitio activo de la endonucleasa de IRE1 pueden ser explotadas por inhibidores selectivos para interferir con la secreción de proteínas en situaciones patológicas.