Resumen Antecedentes: El CRC MSS representa más del 90% de todos los casos de CRC metastásico. Para estos pacientes, hay pocas opciones terapéuticas sistémicas más allá de la quimioterapia, la mayoría de las cuales tienen tasas de respuesta inferiores al 10% a pesar de las toxicidades significativas. La inmunoterapia convencional con bloqueo de PD-1 y CTLA-4 ha mostrado una actividad mínima contra el CRC MSS, especialmente en aquellos con metástasis hepáticas. El perfilado de células individuales de tumores de CRC ha revelado un microambiente tumoral (TME) profundamente inmunosupresor dominado por macrófagos/monocitos y células T reguladoras (Treg). Nuestro grupo identificó el eje estromal-mieloide como el principal motor de la inmunosupresión en metástasis hepáticas en modelos murinos preclínicos. La inhibición de IL1RAP, el componente compartido de los receptores IL-1 e IL-33, interrumpe el eje estromal-mieloide y restaura la sensibilidad a la inmunoterapia. Basándonos en estos hallazgos, iniciamos un ensayo clínico fase 1/2 que evalúa nadunolimab (anti-IL1RAP) más toripalimab (anti-PD1) en pacientes con CRC MSS resistente a quimioterapia. Métodos: Este es un ensayo fase 1b/2 iniciado por investigadores para evaluar la seguridad y eficacia de nadunolimab más toripalimab en pacientes con CRC MSS metastásico (NCT07281716). Los pacientes elegibles deben tener CRC MSS probado por biopsia (no MSI-H o competente en reparación de desajustes) cuya enfermedad haya progresado después de quimioterapia basada en 5-FU, oxaliplatino y/o irinotecán. Los pacientes recibirán nadunolimab 5mg/kg y toripalimab 240mg cada 3 semanas durante un máximo de 1 año o hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes inscritos se someterán a biopsia con aguja cortante y recolección de sangre en serie antes y durante el tratamiento. Dos pacientes (10%) se han inscrito hasta el 12 de enero de 2026. El estudio incluye un inicio fase 1b de 3+3 pacientes, y el objetivo principal es la ocurrencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT). Para fase 2, el objetivo principal es la tasa de respuesta global, y los objetivos secundarios incluyen la tasa de control de enfermedad, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la duración de la respuesta. Para evitar la futilidad, el estudio sigue un diseño minimax de dos etapas (12+ 9 pacientes). Las características operativas para 21 pacientes probarán una hipótesis nula de una ORR pobre del 5% o menos versus una hipótesis alternativa de una ORR prometedora del 20% o más a un nivel de significancia unilateral del 10% y un poder del 80%. Para análisis exploratorios, realizaremos análisis genómicos, transcriptómicos, proteómicos y de patología digital exhaustivos de biopsias y muestras de sangre para caracterizar las respuestas inmunitarias dinámicas al bloqueo de IL1RAP, identificar biomarcadores de respuestas y definir los mecanismos de resistencia. Formato de cita: Jacob Alexander Lowy, Jesse Boumelha, Manik Uppal, Fionnuala Crowley, Matthew D. Park, Natalie Lucas, Kathy H. Wu, Jessica Wilk, Jordan Cuevas, Joseph Watters, Lisa Fitzgerald, Marvin Gordon, Gabriela Fazilov, Zay Yar Myint, Christina Noel, Clotilde Hennequin, Jessica Le Berichel, Seungjun Ahn, Deborah B. Doroshow, Dmitriy Zamarin, Miriam Merad, Thomas Marron, Dan Feng. Un estudio fase 1b/2 de toripalimab y nadunolimab para el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC) metastásico resistente a quimioterapia y estable en microsatélites (MSS) resumen. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2026; Parte 2 (Últimos avances, ensayos clínicos y resúmenes invitados); 2026 17-22 de abril; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(8Supl): Resumen nr CT082.
Lowy et al. (vie,) estudiaron esta cuestión.