Antecedentes del resumen: DKY709 es un degradador de IKZF2 que se administra por vía oral como un pegamento molecular. PDR001 (spartalizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Este estudio de fase 1 fue diseñado para evaluar la seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar de DKY709 como monoterapia o en combinación con PDR001 en pacientes con cánceres sólidos avanzados. Métodos: DKY709A12101C (NCT03891953) fue un estudio global, de fase 1, abierto en pacientes con cánceres avanzados, incluidos cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y melanoma previamente tratados con terapia anti-PD-1/PD-L1, o carcinoma nasofaringeo (NPC) previamente tratado. Los pacientes recibieron DKY709 solo (brazo A) o en combinación (brazo B) con PDR001 (400 mg cada 4 semanas o 300 mg cada 3 semanas por vía intravenosa). Durante la escalada de dosis, se utilizó una dosis de inicio de 20 mg y los pacientes también recibieron 4, 6, 10 o 40 mg (solo brazo A) de DKY709 por vía oral una vez al día de forma continua. Se implementó un esquema de dosificación intermitente para DKY709 (20 o 10 mg) de 3 o 2 semanas seguido de 1 semana libre en ambos brazos. Los parámetros primarios fueron seguridad y tolerabilidad. Los parámetros secundarios incluyeron farmacocinética, farmacodinámica y actividad antitumoral preliminar. Resultados: En la fecha de corte de datos (5 de sep de 2024), 58 pacientes fueron tratados con DKY709 (30 con melanoma, 4 con NPC y 24 con NSCLC) y 40 con DKY709 + PDR001 (12 con melanoma, 13 con NPC y 15 con NSCLC). La edad mediana fue de 60 años; el 46% de los participantes eran mujeres. DKY709 mostró una exposición proporcional a la dosis con acumulación de 2 a 3 veces y logró una degradación de IKZF2 del ≥90% en las células T reguladoras periféricas con todas las dosis ≥6 mg. Se presentaron toxicidades limitantes de dosis en 3 pacientes que recibieron monoterapia y 2 que recibieron la combinación. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes fueron mialgia (17. 2%) con monoterapia de DKY709 y aumento de AST/ALT (22. 5%) y diarrea (22. 5%) con DKY709 + PDR001. Se observó neuropatía periférica reversible relacionada con DKY709 en el 28% y 30% de los pacientes que recibieron monoterapia y la combinación, respectivamente; dosis menores y esquemas intermitentes se asociaron con menos neurotoxicidad. La tasa de control de la enfermedad en el brazo de monoterapia fue del 44. 8% e incluyó 1 respuesta completa confirmada (melanoma) y 3 respuestas parciales confirmadas (2 melanoma y 1 NSCLC). La tasa de control de la enfermedad en el brazo de combinación fue del 37. 5% e incluyó respuestas parciales confirmadas en 5 pacientes (2 melanoma, 2 NPC y 1 NSCLC). La dosis recomendada para expansión fue de 6 mg una vez al día de forma continua en los brazos de monoterapia y combinación. Conclusiones: DKY709 logró una degradación de IKZF2 del ≥90% en las células T reguladoras periféricas a dosis ≥6 mg. DKY709, como monoterapia y en combinación con terapia anti-PD-1, redujo el volumen tumoral en pacientes con NPC y aquellos con NSCLC y melanoma previamente tratados con inmunoterapia. Formato de cita: Elena Garralda, Chia-Chi Lin, Takafumi Koyama, Brigette Ma, Melissa Johnson, Martin Schuler, Martin Wermke, Justin Gainor, Raj Gopal, Debby Long, Jaeyeon Kim, Divyasree Maddirala, Anhthu Dang, Xin Yang, Mark Awad. Estudio de fase 1 DKY709A12101C en pacientes con tumores sólidos avanzados tratados con DKY709, un degradador de IKZF2, solo o en combinación con PDR001, un inhibidor de PD-1. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2026; Parte 2 (Últimas Noticias, Ensayo Clínico y Resúmenes Invitados); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Supl): Resumen nr CT006.
Garralda et al. (Viernes,) estudiaron esta cuestión.