β-Catenina (CTNNB1) Promueve el Desarrollo Folicular Preovulatorio pero Reprime la Ovulación Mediadas por LH y la Luteinización

Los componentes de la vía del virus del tumor mamario de ratón de tipo Wingless (WNT)/beta-catenina (CTNNB1) se expresan en las células de la granulosa ovárica, dirigen el desarrollo de las gónadas femeninas y son regulados por las gonadotropinas hipofisarias. Sin embargo, las funciones in vivo de CTNNB1 durante el desarrollo folicular preovulatorio, la ovulación y la luteinización siguen siendo poco claras. Usando un modelo de ratón Ctnnb1((Ex3)fl/fl);Cyp19-Cre (Ctnnb1((Ex3)gc-/-)), que expresa CTNNB1 estable dominante en las células de la granulosa de folículos antrales pequeños y preovulatorios, mostramos que CTNNB1 facilita el crecimiento folicular inducido por FSH y disminuye la atresia folicular (apoptosis de células de la granulosa). A nivel molecular, la señalización WNT y FSH promueven sinérgicamente la expresión de genes requeridos para la proliferación celular y la biosíntesis de estrógenos, pero disminuyen FOXO1, que regula negativamente la proliferación y la esteroidogénesis. Por el contrario, CTNNB1 estable dominante reprime la maduración de ovocitos inducida por LH, la ovulación, la luteinización y la biosíntesis de progesterona. Específicamente, las células de la granulosa en los ratones Ctnnb1((Ex3)gc)(-/-) mostraron respuestas comprometidas a la oleada de LH y niveles disminuidos de los factores similares al factor de crecimiento epidérmico (Areg y Ereg) que median in vivo e in vitro la acción de LH. Un mecanismo subyacente por el cual CTNNB1 previene respuestas a LH es reduciendo la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP, que es esencial para la expresión de Areg y Ereg. En contraste, la depleción de Ctnnb1 usando ratones Ctnnb1(fl/fl);Cyp19-Cre no alteró la regulación de FSH sobre el desarrollo folicular preovulatorio ni la fertilidad femenina, pero aumentó dramáticamente la inducción de genes por LH en las células de la granulosa en cultivo. Así, CTNNB1 puede mejorar las acciones de FSH y LH en folículos antrales, pero la sobreactivación de CTNNB1 afecta negativamente la ovulación inducida por LH y la luteinización, resaltando las interacciones dependientes del contexto celular y específicas de la etapa de desarrollo de la vía WNT/CTNNB1 y los receptores de gonadotropinas acoplados a proteínas G en la fertilidad femenina.