Los corazones femeninos hipercontractiles exhiben un aumento en la S-nitrosilación de la subunidad α1 del canal de Ca 2+ tipo L y una reducción en la lesión por isquemia/reperfusión

Los mecanismos subyacentes a las diferencias de género en las enfermedades cardiovasculares son poco comprendidos. Encontramos anteriormente que, en condiciones hipercontractiles, los corazones femeninos presentan significativamente menos lesión por isquemia/reperfusión que los masculinos. Aquí mostramos que los corazones de ratones machos tipo salvaje (WT) pretratados con 10 nmol/L de isoproterenol antes de la isquemia presentaron mayor lesión en comparación con los corazones femeninos, pero esta protección relativa en las hembras estuvo ausente en corazones eNOS(-/-) y nNOS(-/-). En corazones femeninos tratados con isoproterenol en comparación con los masculinos, también hubo más óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) asociada con la caveolina-3 de los cardiomiocitos, y más translocación de la NOS neuronal (nNOS) a la caveolina-3 durante la isquemia/reperfusión. La formación de S-nitrosotiol (SNO) se incrementó en los corazones isquémicos/reperfudidos tratados con isoproterenol en todos los genotipos de ratón, pero solo en ratones WT el contenido de SNO fue significativamente mayor en hembras que en machos. Usando el método del switch de biotina, identificamos la subunidad alfa1 del canal de Ca2+ tipo L como la proteína S-nitrosilada predominante en fracciones de membrana, y tras el tratamiento con isoproterenol y la isquemia/reperfusión, las diferencias de SNO entre machos y hembras se observaron solo en corazones WT, pero no en genotipos de NOS constitutiva (-/-). El aumento inducido por isoproterenol en la corriente de Ca2+ tipo L (ICa) fue menor en hembras en comparación con machos, pero el bloqueo de NOS aumentó ICa en hembras. Esta diferencia de género en ICa en miocitos tratados con isoproterenol (y su abolición en la inhibición de NOS) se reflejó exactamente en los transitorios de Ca2+ y los contenidos de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico. En conclusión, estos datos sugieren que tanto eNOS como nNOS juegan roles en las diferencias de género observadas en la lesión por isquemia/reperfusión bajo estimulación adrenérgica, y también demuestran un aumento en la S-nitrosilación de los canales de Ca2+ tipo L en los cardiomiocitos femeninos.