Implicaciones funcionales y evolutivas del análisis genómico mejorado de las proteasas intramembranosas romboides

Los romboides son una familia recientemente descubierta de proteasas serinas intramembranosas ampliamente distribuidas. Tienen diversas funciones biológicas, incluida la regulación de la señalización de factores de crecimiento, la fusión mitocondrial y la invasión de parásitos. A pesar de su existencia en todas las ramas de la vida, la identidad de secuencia entre romboides es baja. Hemos combinado la minería de bases de datos basada en BLAST con datos funcionales y estructurales para generar un análisis genómico integral de las proteínas similares a romboides eucariotas. Demostramos que modelos robustos de topología de membrana son necesarios para clasificar las proteasas romboides activas de manera inequívoca, y definimos reglas para distinguir las proteasas activas predichas del grupo evolutivo más grande de proteínas similares a romboides. Esto conduce a una revisión de las estimaciones del número de romboides proteolíticamente activos. Identificamos tres grupos de proteínas similares a romboides eucariotas: romboides verdaderamente activos, un grupo estrechamente agrupado de nuevos romboides inactivos que llamamos los iRhom, y un pequeño número de otras proteínas similares a romboides inactivas. Las proteasas activas se subdividen en subfamilias tipo secretasa y PARL (mitocondrial); estas tienen topologías transmembrana distintas. Este análisis genómico mejorado lleva a conclusiones sobre la función de las enzimas romboides. Sugiere que un romboide dado solo puede escindir una única orientación de sustrato, y que ambos productos de la escisión intramembrana catalizada por romboides pueden ser liberados de la membrana. Nuestras predicciones filogenéticas también tienen implicaciones evolutivas: a pesar de la compleja clasificación de los romboides, nuestros datos sugieren que una proteasa intramembrana tipo romboide pudo haber estado presente en el último ancestro común eucariota.