Caracterización funcional de las células neuroendocrinas pulmonares en el desarrollo, lesión y tumorogénesis del pulmón

Se propone que las células neuroendocrinas pulmonares (PNECs) son el primer tipo de célula especializada en aparecer en el pulmón, pero su ontogenia sigue siendo oscura. Aunque los estudios sobre PNECs han sugerido su implicación en varias funciones pulmonares, ni su importancia in vivo ni los mecanismos moleculares subyacentes han sido elucidado. Importante es que se ha especulado durante mucho tiempo que las PNECs constituyen las células de origen del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) en humanos, y modelos recientes en ratones apoyan esta hipótesis. Sin embargo, no ha estado disponible un sistema genético que permita rastrear los eventos tempranos de la transformación de PNEC. Para abordar estos puntos clave, desarrollamos una herramienta genética en ratones introduciendo una proteína de fusión de la crema recombinasa y el receptor de estrógeno (CreER) en el locus del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) que codifica un péptido principal en PNECs. La línea de ratones CGRP(CreER) nos ha permitido manipular la actividad génica en las PNECs. El rastreo de linaje utilizando esta herramienta reveló la plasticidad de las PNECs. Las PNECs pueden ser coetiquetadas con células alveolares durante el desarrollo pulmonar, y tras una lesión pulmonar, las PNECs pueden contribuir a células Clara y células ciliadas. Contrariamente al modelo actual, observamos que la eliminación de PNECs no tiene consecuencia aparente en la recuperación de las células Clara. También creamos modelos de ratón de SCLC en los que se utilizó CGRP(CreER) para eliminar múltiples supresores tumorales en PNECs que fueron etiquetadas simultáneamente para seguir su destino. Nuestros hallazgos sugieren que el SCLC puede originarse de PNECs diferenciadas. En conjunto, estos estudios proporcionan una visión única sobre el linaje y función de las PNECs y establecen la base para investigar cómo las PNECs contribuyen a la homeostasis pulmonar, lesión/reparación y tumorogénesis.