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La tuberculosis (TB) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Por lo tanto, la identificación de fármacos antituberculosos altamente efectivos con modos de acción novedosos es crucial. En este artículo, informamos sobre el descubrimiento y desarrollo de análogos basados en pyrrolo1,5-apyrazina como inhibidores altamente potentes de la acetiltransferasa mejorada de supervivencia intracelular (Eis) de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), cuya regulación positiva causa resistencia observada clínicamente al antibiótico aminoglucósido (AG) kanamicina A (KAN). Realizamos un estudio de relación estructura-actividad (SAR) para optimizar estos compuestos como potentes inhibidores de Eis tanto contra la enzima purificada como en células micobacterianas. Una estructura cristalina de Eis en complejo con uno de los inhibidores más potentes revela que el compuesto está unido a Eis en el bolsillo de unión de AG, sirviendo como base estructural para el SAR. Estos inhibidores de Eis no muestran citotoxicidad observada en células de mamíferos y son leads prometedores para el desarrollo de terapias adyuvantes innovadoras con AG contra la TB resistente a fármacos.
Garzan et al. (Martes,) estudiaron esta cuestión.