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Las mutaciones en los genes de presenilina (PSEN1 y PSEN2) están vinculadas a la enfermedad de Alzheimer familiar (EA) y causan la pérdida de su función esencial. La inactivación completa de las presenilinas en neuronas excitatorias de la corteza cerebral del ratón adulto resulta en un deterioro progresivo de la memoria y neurodegeneración dependiente de la edad, recapitulado características clave de la EA. En este estudio, examinamos los efectos de la dosificación variable de presenilina sobre la supervivencia de neuronas corticales al generar ratones knockout condicionales de presenilina-1 (PS1 cKO) portadores de dos, una o cero copias del gen PS2. Encontramos que los ratones PS1 cKO;PS2(+/-) a los 16 meses exhiben una marcada neurodegeneración en la corteza cerebral con una reducción de ∼17% en el volumen cortical y el número de neuronas, así como astrogliosis y microgliosis en comparación con una reducción de ∼50% en el volumen cortical y el número de neuronas en ratones PS1 cKO;PS2(-/-). Además, hay más neuronas apoptóticas etiquetadas por la inmunorreactividad de caspasa-3 activada y el ensayo TUNEL en ratones PS1 cKO;PS2(+/-) a los 16 meses, mientras que las neuronas apoptóticas aumentan en la corteza cerebral PS1 cKO;PS2(-/-) a los 4 meses. La acumulación de los fragmentos C-terminales de la proteína precursora de amiloide está inversamente correlacionada con la dosis de PS. Curiosamente, los niveles de PS2 son más altos en la corteza cerebral de los ratones PS1 cKO, sugiriendo una regulación compensatoria que puede proporcionar protección contra la neurodegeneración en estos ratones. Juntos, nuestros hallazgos muestran que la pérdida parcial a completa de la actividad de presenilina causa una neurodegeneración progresivamente más severa en la corteza cerebral del ratón durante el envejecimiento, sugiriendo que la función de presenilina alterada por mutaciones en PSEN puede llevar a la neurodegeneración y la demencia en la EA.
Watanabe et al. (Wed,) estudió esta cuestión.