Un anticuerpo dependiente de la conformación y la fosforilación que reconoce los filamentos helicoidales emparejados de la enfermedad de Alzheimer

La tau hiperfosforilada (PHF-tau) es el principal componente de los filamentos helicoidales emparejados (PHFs) en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Esta conclusión se ha basado en gran medida en la creación y caracterización de anticuerpos monoclonales generados contra los PHFs, que se pueden clasificar en tres categorías: (a) aquellos que reconocen secuencias primarias no modificadas de tau, (b) aquellos que reconocen epítopos dependientes de la fosforilación en tau y (c) aquellos que reconocen epítopos dependientes de la conformación en tau. Estudios recientes han sugerido que los anticuerpos que reconocen la secuencia primaria y los epítopos dependientes de la fosforilación en tau son incapaces de distinguir entre la tau de biopsia adulta normal y la PHF-tau. Ahora presentamos evidencia de una nueva cuarta clase de anticuerpos monoclonales que reconocen epítopos fosfo-dependientes de conformación en tau, tipificados por TG-3, un anticuerpo monoclonal generado contra los PHFs de homogenatos cerebrales de EA. Estudios utilizando una serie de mutantes de tau de eliminación, mutantes de tau dirigidos por sitio y péptidos sintéticos permiten la precisa localización de epítopos de TG-3. Estudios adicionales demuestran que TG-3 reacciona con la tau neonatal de ratón y la PHF-tau, pero no reconoce la tau adulta de ratón ni la tau derivada de tejidos humanos normales de autopsia o biopsia. Una investigación adicional revela que TG-3 reconoce una conformación única de tau que se encuentra casi exclusivamente en los PHFs de los cerebros de EA.