Células T diseñadas anti-GD3 Chimeric sFv-CD28/T-Receptor ζ para el tratamiento de melanoma metastásico y otros tumores neuroectodérmicos

PROPÓSITO: Los objetivos de este estudio son comparar las actividades antitumorales de dos generaciones de receptores de antígeno quiméricos (CAR) específicos de GD3 en linfocitos T primarios humanos in vitro y evaluar la eficacia antitumoral del uso de una combinación de infusión sistémica de interleucina-2 (IL2) y células T diseñadas para erradicar el melanoma GD3+ subcutáneo establecido en ratones desnudos. DISEÑO EXPERIMENTAL: Se compararon las actividades antitumorales de dos generaciones de células T diseñadas, la primera generación progenitora con receptor de células T de inmunoglobulina (TCR) con Señal 1 y las células T diseñadas de segunda generación con Señal 1+2. Se utilizaron bombas osmóticas de IL2 para administrar la dosis máxima tolerada de IL2 para mejorar los efectos antitumorales de las células T diseñadas sobre el melanoma subcutáneo establecido en ratones desnudos. RESULTADOS: El melanoma está asociado con una alta expresión del gangliósido GD3, que ha sido objetivo con un efecto modesto en las terapias con anticuerpos. Mostramos anteriormente que un CAR anti-GD3 (sFv-TCRzeta) reclutará células T para atacar este antígeno no dependiente de T, con un potente efecto citotóxico sobre las células de melanoma. Aquí, informamos la adición de un dominio de coestimulación CD28 para crear un CAR de segunda generación, llamado Tandem por dos señales. Mostramos que este receptor Tandem sFv-CD28/TCRzeta en células T confiere ventajas de secreción de citoquinas mejorada, citotoxicidad, proliferación y expansión clonal en contacto con el tumor en comparación con el mismo CAR sin coestimulación. En un modelo de transferencia adoptiva utilizando tumores de melanoma establecidos, las células T diseñadas con CD28 mostraron una tasa de remisiones completas del 50%, pero solo donde se complementó con IL2. CONCLUSIONES: Como reactivo para el desarrollo clínico, se demuestra que el producto de segunda generación tiene propiedades superiores que justifican su preferencia para la inmunoterapia con células T diseñadas para melanoma y otros tumores. Se requirió IL2 sistémica para una actividad óptima en un modelo de tumor establecido.