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Una población de más de seis millones de personas en todo el mundo en alto riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) son aquellas con Síndrome de Down (SD, causado por trisomía 21 (T21)), el 70% de las cuales desarrollan demencia durante su vida, causada por una copia adicional del gen de la proteína precursora de β-amiloide (Aβ). Informamos sobre una patología similar a EA en organoides cerebrales cultivados in vitro a partir de mechones de cabello muestreados de manera no invasiva de 71% de donantes de SD. La patología consistió en depósitos extracelulares difusos y fibrilares de Aβ, Tau hiperfosforilada/conformación patológica y pérdida neuronal prematura. La presencia/ausencia de patología similar a EA fue específica del donante (reproducible entre organoides individuales/líneas de iPSC/exámenes). La patología pudo ser desencadenada en organoides T21 negativos en patología mediante la eliminación mediada por CRISPR/Cas9 de la tercera copia del gen BACE2 del cromosoma 21, pero fue impedida por la inhibición química combinada de β y γ-secretasa. Encontramos que los organoides T21 secretan proporciones aumentadas de productos que previenen Aβ (Aβ1-19) y productos de degradación de Aβ (Aβ1-20 y Aβ1-34). Mostramos que estos perfiles se reflejan en el líquido cefalorraquídeo de personas con SD. Demostramos que este mecanismo protector está mediado por BACE2-trisomía y cruzadamente inhibido por inhibidores de BACE1 ensayados clínicamente. Combinados, nuestros datos prueban el papel fisiológico de BACE2 como un gen supresor del AD sensible a la dosis, lo que podría explicar el retraso en la demencia en aproximadamente el 30% de las personas con SD. También mostramos que los organoides cerebrales de SD podrían ser explorados como un detector de población en riesgo de AD pre-mórbido y un sistema para pruebas de medicamentos sin hipótesis, así como la identificación de genes supresores naturales para enfermedades neurodegenerativas.
Alić et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.