CHD7 regula el equilibrio entre hueso y grasa al suprimir la señalización de PPAR-γ

La proteína 7 de unión al ADN de la helicasa del dominio cromosómico (CHD7), una enzima de remodelación de la cromatina eucariota dependiente de ATP, es esencial para el desarrollo de órganos. La mutación de CHD7 es la principal causa del síndrome CHARGE, pero su función y mecanismo en el sistema esquelético siguen siendo inciertos. Aquí, mostramos que el knockout condicional de Chd7 en células madre mesenquimatosas (MSCs) de médula ósea y preosteoblastos conduce a un fenotipo patológico manifestado como baja masa ósea y adiposidad medular severamente alta. Mecanísticamente, identificamos una mejora de la señalización del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) en MSCs deficientes en Chd7. La pérdida de Chd7 reduce la restricción de PPAR-γ y luego PPAR-γ se asocia con la histona H3 trimetilada en lisina 4 (H3K4me3), lo que posteriormente activa la transcripción de genes adipogénicos a monte y interrumpe el equilibrio entre la diferenciación osteogénica y adipogénica. Nuestros datos ilustran las manifestaciones patológicas de la mutación de Chd7 en MSCs y revelan un mecanismo epigenético en la salud y enfermedades esqueléticas.