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El bloqueo de puntos de control inmunológicos se ha convertido en una herramienta poderosa en la medicina del cáncer, que es efectiva en diversos tipos de cáncer sólido y neoplasias hematológicas. Si bien la detección inmunohistoquímica de la expresión de PD-L1 en células tumorales, células inmunitarias, o ambas ha sido introducida como biomarcador predictivo en varios ensayos clínicos, las deficiencias y limitaciones de este enfoque fueron rápidamente reconocidas. Como es poco probable que un único biomarcador refleje adecuadamente la compleja interacción entre células inmunitarias y cáncer, se están investigando varios determinantes genéticos del éxito de la terapia, incluyendo inestabilidad de microsatélites, carga mutacional y amplificación de PD-L1. Trabajos muy recientes indican que las mutaciones en B2M, JAK1 y JAK2 hacen que el melanoma sea resistente al bloqueo de puntos de control inmunológico, sirviendo así como predictores negativos de respuesta. Utilizando el conjunto de datos del TCGA, realizamos un análisis pan-canceroso de mutaciones potencialmente dañinas en genes clave implicados en la presentación de antígenos y la señalización de interferón-gamma e investigamos asociaciones con los niveles de transcritos de genes de puntos de control inmunológicos, actividad citolítica y carga mutacional. Para B2M, JAK1 y JAK2, observamos frecuencias de mutación generales del 1.8%, 2% y 2.6%, respectivamente, y encontramos asociaciones significativas con la carga mutacional. A nivel de vía, el melanoma así como el cáncer de vejiga, gástrico y pulmonar se vieron más frecuentemente afectados por mutaciones de resistencia putativas con tasas de mutación del 27%-50% en la vía de presentación de antígenos y del 16%-21% en la vía de señalización de interferón. Nuestro análisis sugiere que un número significativo de tumores alberga mutaciones que pueden interferir negativamente con la inhibición de puntos de control inmunológicos, o confieren una mayor probabilidad de resistencia para la cual se requiere una segunda alteración. Dado que estas mutaciones son prevalentes en tumores naive al tratamiento, el cribado genético previo a la terapia podría complementar los enfoques actuales en la predicción de respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológicos.
Budczies et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.