Efectos de la senescencia y la angiotensina II en la expresión y procesamiento de la proteína precursora de amiloide en células endoteliales microvasculares cerebrales humanas

El presente estudio fue diseñado para determinar los efectos de la senescencia y la angiotensina II (Ang II) en la expresión y procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP) en células endoteliales microvasculares cerebrales (BMECs) humanas. La senescencia causó una disminución en la expresión de APP, lo que resultó en una reducción en la secreción de APPα soluble (sAPPα). En contraste, la expresión de la enzima que corta APP en el sitio β (BACE1) y la producción de amiloide β (Aβ)40 aumentaron en el endotelio senescente. Importante, en BMECs humanos senescentes, el tratamiento con el inhibidor de BACE1 IV inhibió la generación de Aβ y aumentó la producción de sAPPα al aumentar la expresión de una desintegrina y metaloproteasa (ADAM)10. Además, Ang II perjudicó la expresión de ADAM10 y redujo significativamente la generación de sAPPα en BMECs humanos senescentes. Este efecto inhibitorio de Ang II fue prevenido por el tratamiento con el inhibidor de BACE1 IV. Nuestros resultados sugieren que el deterioro del α-procesamiento y el cambio hacia la vía amiloidogénica de APP contribuyen a la disfunción endotelial inducida por la senescencia. La pérdida de sAPPα en células senescentes tratadas con Ang II agrava los efectos perjudiciales de la senescencia en el procesamiento de APP. Notablemente, la inhibición de BACE1 tiene efectos beneficiosos sobre la disfunción endotelial inducida por la senescencia. Los hallazgos reportados pueden ayudar a explicar las contribuciones del endotelio microvascular cerebral senescente al desarrollo de la angiopatía amiloide cerebral y la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA).