Identificación de un complejo macrolídeo bioactivo de 51 miembros mediante la activación de una sintasa de poliquétido silenciosa en Streptomyces ambofaciens

Existe una necesidad constante de nuevos y mejores medicamentos para combatir enfermedades infecciosas, cáncer y otras condiciones graves que amenazan la vida. El desarrollo reciente de enfoques guiados por la genómica para el descubrimiento de nuevos productos naturales ha estimulado un renovado interés en la búsqueda de medicamentos basados en productos naturales. El análisis de la secuencia del genoma de Streptomyces ambofaciens ATCC23877 ha revelado numerosos grupos de genes biosintéticos de metabolitos secundarios, incluido un enorme grupo de genes de sintasa de poliquétido modular de tipo I (PKS), que está compuesto por 25 genes (nueve de los cuales codifican PKSs) y abarca casi 150 kb, lo que lo convierte en uno de los grupos de genes biosintéticos de poliquétidos más grandes descritos hasta la fecha. Los productos metabólicos de este grupo de genes son desconocidos, y los análisis transcripcionales mostraron que no se expresa en condiciones de crecimiento de laboratorio. La expresión constitutiva de un gen regulador dentro del grupo, que codifica una proteína similar a las proteínas de la familia de unión de ATP grande de LuxR (LAL), desencadenó la expresión de los genes biosintéticos. Esto llevó a la identificación de cuatro macrolídeos glicosilados de 51 miembros, llamados estambomicinas A-D, como productos metabólicos del grupo de genes. Las estructuras de estos compuestos implican varias características biosintéticas interesantes, incluida la incorporación de unidades de extensión inusuales en la cadena de poliquétidos y la hidroxilación en trans de la cadena de poliquétidos en crecimiento para proporcionar el grupo hidroxilo para la formación del macrolídeo. Curiosamente, las estambomicinas poseen una prometedora actividad antiproliferativa contra líneas celulares cancerosas humanas. Las búsquedas en bases de datos identifican genes que codifican reguladores LAL dentro de numerosos grupos biosintéticos crípticos en genomas de actinobacterias, sugiriendo que la expresión constitutiva de dichos activadores específicos de vías representa un enfoque poderoso para el descubrimiento de nuevos productos naturales bioactivos.