La mutación de NRAS, pero no de KRAS, reduce significativamente la sensibilidad del mieloma a la terapia con bortezomib como agente único

Se han identificado diversas translocaciones y mutaciones en el mieloma, y ciertas aberraciones, como t(4;14) y del17, están vinculadas con el pronóstico de la enfermedad. Para investigar la prevalencia mutacional en el mieloma y las asociaciones entre mutaciones y resultados del paciente, probamos un panel de 41 oncogenes y genes supresores de tumores conocidos en muestras tumorales de 133 pacientes con mieloma en recaída que participaron en ensayos clínicos de fase 2 o 3 de bortezomib. Se identificaron mutaciones en ADN en 14 genes. Los genes BRAF así como los genes RAS estaban mutados en una gran proporción de casos (45.9%) y estas mutaciones eran mutuamente exclusivas. También se identificaron nuevas mutaciones recurrentes, incluyendo en los genes PDGFRA y JAK3. Las mutaciones de NRAS se asociaron con una tasa de respuesta significativamente menor a bortezomib como agente único (7% frente al 53% en pacientes con NRAS mutante frente a tipo salvaje, P = .00116, P corregido de Bonferroni = .016), así como un tiempo de progresión más corto en pacientes tratados con bortezomib (P = .0058, P corregido de Bonferroni = .012). Sin embargo, la mutación de NRAS no impactó en el resultado en pacientes tratados con dosis altas de dexametasona. La mutación de KRAS no redujo la sensibilidad a bortezomib o dexametasona. Estos hallazgos identifican un impacto clínico significativo de la mutación de NRAS en mieloma y demuestran un ejemplo claro de diferencias funcionales entre los oncogenes KRAS y NRAS.