La inhalación del inhibidor de la esfingosina quinasa atenúa la inflamación de las vías respiratorias en un modelo de ratón asmático

El fosfato de esfingosina 1 (S1P) producido por la esfingosina quinasa (SPHK) está implicado en las respuestas inmunitarias agudas; sin embargo, los mecanismos de señalización de SPHK/S1P en la patogenia del asma bronquial están poco comprendidos. En este estudio, hipotetizamos que la inhibición de SPHK podría mejorar la inflamación pulmonar en los pulmones de ratones desafiados con ovalbúmina (OVA). Se sensibilizaron ratones C57BL/6J de seis a ocho semanas y se expusieron a OVA durante 3 días consecutivos. Veinticuatro horas después, se analizaron los pulmones de los ratones y el líquido de lavado broncoalveolar (BAL). Para un efecto inhibitorio, se nebulizó cualquiera de los dos diferentes inhibidores de SPHK, N,N-dimetil-esfingosina (DMS) o el inhibidor de SPHK SK-I; 2-(p-hidroxi-anilino)-4-(p-clorofenil) tiazol, durante 30 min antes de la inhalación de OVA. La inhalación de OVA causó la liberación de S1P en el líquido BAL y una alta expresión de SPHK1 alrededor de las paredes epiteliales bronquiales y áreas inflamatorias. La inhalación de DMS o SK-I resultó en una disminución de las cantidades de S1P en el líquido BAL a niveles basales, acompañada de una disminución de la infiltración eosinofílica y la actividad de peroxidasa. La extensión de la inhibición causada por la inhalación de DMS fue mayor que la causada por SK-I. Al igual que la liberación de citoquinas de T helper 2 (Th2), el aumento inducido por la inhalación de OVA en la expresión de eotaxina fue significativamente suprimido por el pretratamiento con DMS, tanto a nivel proteico en el líquido BAL como a nivel de ARNm en los homogeneizados pulmonares. Además, la hiperresponsividad bronquial a la metacolina inhalada y la hiperplasia de las células caliciformes mejoraron con los inhibidores de SPHK. Estos datos sugieren que la inhibición de SPHK afectó la inflamación eosinofílica aguda inducida en un modelo de ratón desafiado con antígeno y que la inmunización de SPHK podría proporcionar una nueva herramienta terapéutica para tratar el asma bronquial.