Mecanismos de acción y resistencia de la pirazinamida

La PZA es un fármaco antituberculoso único que juega un papel clave en la reducción de la terapia para la TB. La PZA mata los persistentes no replicantes que otros fármacos para la TB no logran eliminar, convirtiéndola en un fármaco esencial para incluir en cualquier combinación de fármacos para tratar la TB susceptible a medicamentos y la TB resistente a medicamentos, como la TB-MDR. La PZA actúa de manera diferente a los antibióticos comunes, inhibiendo múltiples objetivos como la producción de energía, la trans-traducción y quizás el pantotenato/coenzima A requerida para la supervivencia de los persistentes. La resistencia a la PZA es causada principalmente por mutaciones en el gen pncA que codifica la pirazinamidasa involucrada en la conversión del profármaco PZA a la forma activa POA. También se encuentran mutaciones en el diana del fármaco RpsA en algunas cepas resistentes a la PZA. El hallazgo reciente de que se encuentran mutaciones panD en algunas cepas resistentes a la PZA sin mutaciones en pncA o rpsA puede sugerir un tercer gen de resistencia a la PZA y un nuevo objetivo potencial de la PZA. La actual prueba de susceptibilidad a la PZA basada en fenotipos no es confiable debido a resistencias falsas, y la secuenciación del gen pncA representa una prueba molecular más rápida, rentable y confiable para la prueba de susceptibilidad a la PZA, y debe utilizarse para guiar un tratamiento mejorado de la TB-MDR/XDR. Finalmente, la historia de la PZA tiene importantes implicaciones no solo para la terapia de la TB, sino también para la quimioterapia en general. La PZA sirve como un modelo prototipo de fármaco persistente y, con suerte, como un 'punto de inflexión' que inspira nuevos esfuerzos en el desarrollo de un nuevo tipo de antibióticos o fármacos que apunten a los persistentes no replicantes para mejorar el tratamiento no solo de la TB, sino también de otras infecciones bacterianas persistentes.