La agregación de proteínas y la inestabilidad de proteínas rigen la supervivencia de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica familiar

La naturaleza de la "ganancia de función tóxica" que resulta de las mutaciones relacionadas con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), Parkinson y Alzheimer es objeto de debate. Como resultado, no existe un modelo adecuado de la etiología de ninguna enfermedad neurodegenerativa. Demostramos que dos propiedades sinérgicas, a saber, la mayor propensión a la agregación de proteínas (mayor probabilidad de que una proteína desplegada se agregue) y la disminución de la estabilidad de las proteínas (mayor probabilidad de que una proteína se despliegue), son centrales en la etiología de la ELA. Juntas, estas propiedades explican el 69% de la variabilidad en los tiempos de supervivencia de pacientes con ELA familiar vinculada a mutaciones de Cu/Zn-superóxido dismutasa. La agregación es un proceso dependiente de la concentración, y las neuronas motoras de la médula espinal tienen concentraciones más altas de Cu/Zn-superóxido dismutasa que las células circundantes. Por lo tanto, se espera que la agregación de proteínas contribuya a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas motoras en la ELA familiar.