La interrupción dirigida de la señalización TGF-β1/Smad3 protege contra la fibrosis tubulointersticial renal inducida por obstrucción ureteral unilateral

La fibrosis tubulointersticial es el resultado final común de una variedad de lesiones progresivas que conducen a insuficiencia renal crónica. Se informa que el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) está regulado al alza en respuesta a estímulos lesivos como la obstrucción ureteral unilateral (UUO), causando fibrosis renal asociada con la transición epitelio-mesenquimal (EMT) de los túbulos renales y la síntesis de matriz extracelular. Ahora mostramos que los ratones que carecen de Smad3 (Smad3ex8/ex8), un intermediario clave en la señalización a flujo de los receptores de TGF-β, están protegidos contra la fibrosis tubulointersticial tras la UUO, como lo evidencia el bloqueo de la EMT y la anulación del influx de monocitos y la acumulación de colágeno. La cultura de células epiteliales tubulares renales primarias de ratones tipo salvaje o Smad3-nulos confirma que la vía Smad3 es esencial para la EMT inducida por TGF-β1 y la autoinducción de TGF-β1. Además, la extensión mecánica de las células epiteliales cultivadas, imitando la distensión tubular renal debida a la acumulación de orina tras la UUO, induce la EMT tras la regulación al alza mediada por Smad3 de TGF-β1. Los monocitos extracorpóreos de médula ósea aceleran la EMT de las células epiteliales cultivadas y los túbulos renales en el riñón obstructivo después de UUO, dependiendo de la señalización de Smad3. En conjunto, los datos demuestran que la vía Smad3 es central para la patogénesis de la fibrosis intersticial y sugieren que los inhibidores de esta vía pueden tener aplicación clínica en el tratamiento de la nefropatía obstructiva.