Aplicación de moléculas de retargeting de afinidad dual para lograr una muerte óptima de células T redirigidas en linfoma de células B

Describimos la aplicación de una nueva plataforma de anticuerpos bispecíficos denominada retargeting de afinidad dual (DART) para erradicar el linfoma de células B a través de la coengagement del antígeno específico de células B CD19 y el complejo TCR/CD3 en células T efectoras. La comparación con un anticuerpo bispecífico de cadena simple que presenta secuencias de Fv de anticuerpos CD19 y CD3 idénticas reveló que las moléculas DART son más potentes en la dirección de la lisis de células B. La actividad mejorada con las moléculas DART CD19xCD3 se observó en todas las células B del objetivo que expresan CD19 evaluadas utilizando PBMC humanos en reposo y prestimulados o poblaciones de células T efectoras purificadas. La caracterización de una molécula DART bispecífica CD19xTCR reveló una potencia equivalente a la de la molécula DART CD19xCD3, demostrando la flexibilidad de la estructura DART para soportar asociaciones de células T/células B para aplicaciones de muerte redirigida de células T. El aumento en el nivel de muerte mediado por las moléculas DART no estuvo acompañado de ningún aumento en la activación T celular no específica o lisis de células CD19(-). Los estudios de asociación celular indicaron que la arquitectura DART está bien adaptada para mantener el contacto célula a célula, contribuyendo aparentemente al alto nivel de muerte de células objetivo. Finalmente, la capacidad del DART CD19xTCR para inhibir el linfoma de células B en ratones NOD/SCID cuando se administra junto con PBMC humanos respalda la evaluación adicional de las moléculas DART para el tratamiento de malignidades de células B.