Se necesitan altas concentraciones de anticuerpos terapéuticos IgG1 para compensar la inhibición de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos por el exceso de inmunoglobulina G endógena.

Una característica común de los anticuerpos IgG1 humanos utilizados para el tratamiento del cáncer es que su eficacia antitumoral requiere altos niveles de suero y terapia continua durante varios meses. Los ciclos de tratamiento consumen varios gramos de IgG1, lo que se traduce en necesidades y costos significativos de medicamentos. La base de la baja eficacia in vivo, que contrasta con la alta citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) in vitro, no se entiende bien. Aquí, hemos explorado factores que contribuyen a esta discrepancia utilizando adecatumumab (MT201), un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano contra la molécula de adhesión de células epiteliales (Ep-CAM) y trastuzumab (Herceptin), un IgG1 humanizado con especificidad para el receptor del factor de crecimiento epitelial humano tipo 2 (antígeno HER-2). Encontramos que los niveles fisiológicos de sueros humanos inhibieron fuertemente la ADCC de ambos anticuerpos IgG1. Los efectos mostraron cierta dependencia de la densidad de los objetivos de Ep-CAM y HER-2, la línea celular tumoral probada y los donantes de células efectoras y suero. La eliminación de IgG mediante cromatografía de afinidad abolió el efecto inhibidor de un pool de suero. La inhibición de la ADCC se restauró completamente al añadir de nuevo la fracción de IgG o mediante una cantidad igual de IgG de una fuente comercial. Además, demostramos que los linfocitos positivos para CD56 dentro de PBMC humanos contribuyeron con más del 90% a la ADCC y que los niveles normales de suero de IgG compitieron efectivamente por la unión in vitro de un anticuerpo IgG1 al receptor tipo III de afinidad baja Fcgamma (CD16), como está presente en las células asesinas naturales (NK). La competencia de IgG sérica por la unión de IgG1 terapéutico a células NK puede ser una razón importante por la cual se requieren altas dosis de anticuerpos en la clínica para el tratamiento del cáncer mediante un mecanismo basado en ADCC.