La dispersión de la envoltura nuclear desencadenada por Cdk5 desregulado precede la muerte neuronal

La fragmentación nuclear es una característica común en muchas enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA). En este estudio, mostramos que la dispersión de la lámina nuclear es un desencadenante temprano e irreversible de la muerte celular iniciada por Cdk5 desregulado, en lugar de ser una consecuencia de la apoptosis. La actividad de la quinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) está significativamente aumentada en la EA y contribuye a los tres marcadores características: el amiloide β (Aβ) neurotóxico, los ovillos neurofibrilares (NFT) y una extensa muerte celular. Usando Aβ y glutamato como los estímulos neurotóxicos, demostramos que Cdk5 desregulado induce la dispersión de la lámina nuclear mediante la fosforilación directa de la lamin A y lamin B1 en células neuronales y neuronas corticales primarias. Los mutantes resistentes a la fosforilación de las láminas confieren resistencia a la dispersión nuclear y la muerte celular en la estimulación neurotóxica, destacando esto como un mecanismo principal para la muerte neuronal. La rápida alteración del patrón de localización de las láminas y el cambio de la membrana nuclear son respaldados por datos in vivo utilizando un modelo de ratón con EA. Después de la inducción de p25, el patrón de localización de las láminas fue significativamente alterado, precediendo a la muerte neuronal, lo que sugiere que es un evento patológico temprano en ratones transgénicos inducibles por p25. Importante, la dispersión de las láminas se acopla con la localización nuclear de Cdk5, que es altamente neurotóxica. La inhibición de la dispersión nuclear rescata las células neuronales de la muerte celular, subrayando la importancia de este evento en la neurotoxicidad mediada por Cdk5.