Variantes genéticas en el gen LAMA5 en el síndrome nefrótico pediátrico

ANTECEDENTES: El síndrome nefrótico (SN), una enfermedad renal crónica, se caracteriza por la pérdida significativa de proteínas en la orina causando hipoalbuminemia y edema. En general, aproximadamente el 15% de los casos que comienzan en la infancia no responden a la terapia con esteroides y se clasifican como SN resistente a esteroides (SRNS). En aproximadamente el 30% de los casos con SRNS, se puede detectar una mutación causante en uno de los 44 genes monogénicos asociados a SRNS. El gen LAMA5 codifica la laminina-α5, un componente esencial de la membrana basal glomerular. Los ratones con una mutación hipomórfica en el gen ortólogo Lama5 desarrollan proteinuria y hematuria. MÉTODOS: Para identificar causas monogénicas adicionales de SN, realizamos secuenciación de exomas completos en 300 familias con SN pediátrico. En familias consanguíneas, aplicamos mapeo de homocigosidad para identificar loci candidatos genómicos para la mutación recesiva subyacente. RESULTADOS: En tres familias, en las que se excluyeron mutaciones en genes conocidos de SN, pero en las que se sospechaba fuertemente una causa recesiva y monogénica de SN en función de la información del árbol genealógico, identificamos variantes homocigotas de significado incierto (VUS) en el gen LAMA5. Aunque todos los individuos afectados tuvieron SN no sindrómico con un inicio temprano de la enfermedad, su resultado clínico y respuesta a la terapia inmunosupresora diferían notablemente. CONCLUSIÓN: Aquí identificamos VUS recesivas en el gen LAMA5 en pacientes con SN parcialmente responsivo al tratamiento. Se necesitarán más datos para determinar el impacto de estos VUS en el manejo de la enfermedad. Sin embargo, la ocurrencia familiar de la enfermedad, los datos del mapeo genético y un modelo de ratón que recapitula los fenotipos de SN sugieren que estas variantes genéticas pueden ser factores heredados que contribuyen al desarrollo de SN en pacientes pediátricos.