La enzima metabólica piruvato quinasa M2 regula la función plaquetaria y la trombosis arterial

Se sabe muy poco sobre el papel de los mecanismos regulatorios metabólicos en la activación plaquetaria y la trombosis. La piruvato quinasa M2 (PKM2) dimérica es un regulador crucial de la glucólisis aeróbica que facilita la producción de lactato y el reprogramación metabólica. En este trabajo, informamos que limitar la formación de dímeros de PKM2, utilizando el inhibidor de pequeñas moléculas ML265, regula negativamente la producción de lactato y la captación de glucosa en plaquetas humanas y murinas estimuladas. Además, limitar la formación de dímeros de PKM2 redujo la activación plaquetaria inducida por agonistas, la agregación, la retracción del coágulo y la formación de trombos bajo estrés de cizallamiento arterial en vitro, tanto en plaquetas humanas como murinas. Mecanísticamente, limitar la dimmerización de PKM2 downreguló la señalización mediada por la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) o la quinasa B específica de serina/treonina (Akt)/quinasa de síntesis de glucógeno 3 (GSK3) en plaquetas humanas y murinas. Para proporcionar más evidencia del papel de PKM2 en la función plaquetaria, generamos una cepa mutante específica de megacariocitos o plaquetas PKM2-/- (PKM2fl/flPF4Cre+). Los ratones deficientes en PKM2 específicos de plaquetas mostraron una activación plaquetaria inducida por agonistas, agregación, retracción del coágulo y señalización Akt/GSK3 mediada por PI3K deterioradas y fueron menos susceptibles a la trombosis arterial en modelos de trombosis inducidos por lesión de carótida por FeCl3 y lesión por láser en arterias mesentéricas, sin alterar la hemostasis. Los ratones salvajes tratados con ML265 fueron menos susceptibles a la trombosis arterial con tiempos de sangrado de cola inalterados. Estos hallazgos revelan un papel importante para PKM2 en la coordinación de múltiples aspectos de la función plaquetaria, desde el metabolismo hasta la señalización celular y la trombosis, e implican a PKM2 como un posible objetivo para la intervención terapéutica antitrombótica.