Priorizando genes candidatos de enfermedades mediante el impulso basado en redes de datos de asociación del genoma completo

La "culpa por asociación" (GBA) es un enfoque comprobado para identificar nuevos genes de enfermedades basado en la observación de que fenotipos mutacionales similares surgen de genes funcionalmente relacionados. En principio, este enfoque podría tener en cuenta incluso las interacciones genéticas no aditivas, que subyacen a las combinaciones sinérgicas de mutaciones a menudo vinculadas a enfermedades complejas. Aquí, analizamos una red de interacción funcional de genes humanos a gran escala (denominada HumanNet). Mostramos que los genes candidatos de enfermedades pueden ser identificados de manera efectiva por GBA en pruebas validadas por cruce utilizando algoritmos de propagación de etiquetas relacionados con el PageRank de Google. Sin embargo, se ha demostrado que GBA funciona mal en estudios de asociación del genoma completo (GWAS), donde muchos genes están algo implicados, pero pocos son conocidos con una certeza muy alta. Aquí, resolvemos esto modelando explícitamente la incertidumbre de las asociaciones e incorporando la incertidumbre del conjunto inicial en el marco de GBA. Observamos un aumento significativo en el poder para detectar genes candidatos validados para la enfermedad de Crohn y la diabetes tipo 2 al comparar nuestras predicciones con resultados de metaanálisis de seguimiento, con la incorporación de la red sirviendo para destacar la vía JAK-STAT y los adaptadores asociados GRB2/SHC1 en la enfermedad de Crohn y BACH2 en la diabetes tipo 2. La consideración de la red durante los GWAS transmite, por lo tanto, algunos de los beneficios de inscribir a más participantes en el estudio GWAS. Más en general, demostramos que una red funcional de genes humanos proporciona un valioso marco estadístico para priorizar genes candidatos de enfermedades, tanto para estudios basados en genes candidatos como para estudios basados en GWAS.