La α-sinucleína unida a la membrana tiene una alta propensión a la agregación y la capacidad para sembrar la agregación de la forma citosólica

La alfa-sinucleína existe como al menos dos isoformas estructurales: una forma unida a la membrana rica en hélices y una forma citosólica desordenada. En este estudio, investigamos el papel de la alfa-sinucleína unida a la membrana en el proceso de agregación. En un sistema libre de células que consistía en fracciones cerebrales aisladas, se observó una agregación espontánea y progresiva de la alfa-sinucleína en las membranas a partir del día 1, mientras que no se observó agregación en la fracción citosólica en un periodo de 3 días. La adición de antioxidantes redujo la agregación en la fracción de membrana, implicando el papel de las modificaciones oxidativas. Cuando se añadió exceso de alfa-sinucleína citosólica a las membranas cerebrales, la tasa de agregación aumentó, mientras que el tiempo de retardo no se vio afectado. La incorporación de alfa-sinucleína citosólica en agregados asociados a la membrana fue demostrada por fraccionamiento y experimentos de co-inmunoprecipitación. En nuestro estudio reciente, mostramos que los inhibidores mitocondriales como la rotenona inducían la agregación de alfa-sinucleína en células. En el presente estudio utilizando células tratadas con rotenona, se observó la aparición más temprana de especies oligoméricas de alfa-sinucleína en compartimentos membranosos. Además, las inclusiones positivas para alfa-sinucleína fueron co-t teñidas con DiI, un tinte fluorescente que partitiona en membranas, confirmando la presencia de componentes lipídicos en los agregados de alfa-sinucleína. Estos resultados sugieren que la alfa-sinucleína unida a la membrana puede generar núcleos que siembran la agregación de la forma citosólica más abundante.