Las mutaciones de FAT1 causan una nefropatía glomerulotubular

El síndrome nefrótico resistente a esteroides (SRNS) causa el 15% de la enfermedad renal crónica (ERC). Aquí mostramos que las mutaciones recesivas en FAT1 causan una entidad de enfermedad renal distinta en cuatro familias con una combinación de SRNS, ectasia tubular, hematuria e involucramiento neurológico facultativo. La pérdida de FAT1 resulta en una disminución de la adhesión y migración celular en fibroblastos y podocitos, y la disminución de la migración se invierte parcialmente por un activador de RAC1/CDC42. La deleción específica de Fat1 en podocitos en ratones induce un desarrollo anormal de la barrera de filtración glomerular, lo que lleva a la aplanamiento de los procesos de pies de podocitos. La reducción de Fat1 en células tubulares renales reduce la migración, disminuye RAC1 y CDC42 activos, e induce defectos en la formación de lumen. La reducción de fat1 en pez cebra causa quistes pronefríticos, que son parcialmente rescatados por activadores de RAC1/CDC42, confirmando un papel de las dos pequeñas GTPasas en la patogenia. Estos hallazgos proporcionan nuevas perspectivas sobre la patogenia del SRNS y tubulopatía, vinculando FAT1 y RAC1/CDC42 con la función de los podocitos y las células tubulares.