El análisis de multi-ópticas revela mecanismos de resistencia a PARPi distintos y no reversibles en tumores mamarios deficientes en BRCA1 frente a BRCA2

BRCA1 y BRCA2 funcionan en la reparación de rupturas de doble cadena de ADN mediante recombinación homóloga (HR). Debido a su defecto en HR, los cánceres deficientes en BRCA1/2 son sensibles a los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARPis), pero eventualmente adquieren resistencia. Estudios preclínicos han arrojado varios mecanismos de resistencia a PARPi que no involucran la reactivación de BRCA1/2, pero su relevancia en la clínica sigue siendo elusiva. Para investigar qué mecanismos independientes de BRCA1/2 impulsan la resistencia espontánea in vivo, combinamos perfilado molecular con análisis funcional de HR de tumores mamarios de ratones emparejados, naïve a PARPi y resistentes a PARPi, que albergan grandes deleciones intragénicas que impiden la reactivación de BRCA1/2. Observamos la restauración de HR en el 62% de los tumores deficientes en BRCA1 resistentes a PARPi, pero ninguno en los tumores deficientes en BRCA2 resistentes a PARPi. Además, encontramos que la pérdida de 53BP1 es el mecanismo de resistencia prevalente en los tumores deficientes en BRCA1 con HR competente, mientras que la resistencia en tumores deficientes en BRCA2 es inducida principalmente por la pérdida de PARG. Además, el análisis combinado de multi-ópticas identifica genes y rutas adicionales potencialmente involucradas en la modulación de la respuesta a PARPi.