Cáncer de próstata resistente a abiraterona y AR en plasma

Las aberraciones del gen del receptor androgénico (AR) son raras en el cáncer de próstata antes del tratamiento hormonal primario, pero emergen con la resistencia a la castración. Para determinar el estado del gen AR utilizando un ensayo mínimamente invasivo que pudiera tener una amplia utilidad clínica, desarrollamos un enfoque de secuenciación de próxima generación dirigido que es apto para ADN plasmático, abarcando todas las bases codificadoras de AR y regiones genómicas que son altamente informativas en el cáncer de próstata. Secuenciamos 274 muestras de plasma de 97 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración tratados con abiraterona en dos instituciones. Controlamos el ADN normal en la circulación de los pacientes y detectamos una fracción suficiente de ADN tumoral para cuantificar el estado del número de copias de AR en 217 muestras (80 pacientes). La detección del aumento en el número de copias de AR y las mutaciones puntuales en plasma fueron inversamente correlacionadas, apoyado además por el enriquecimiento de mutaciones no sinónimas versus sinónimas en muestras con número de copias de AR normal en comparación con muestras de ganancia de AR. Mientras que el número de copias de AR no cambió desde antes del tratamiento hasta la progresión y ningún alelo mutante de AR mostró señal para ganancia adquirida, observamos la aparición de cambios en los aminoácidos T878A o L702H del AR en el 13% de los tumores en la progresión bajo abiraterona. Los pacientes con ganancia de AR o T878A o L702H antes de abiraterona (45%) tenían 4.9 y 7.8 veces menos probabilidades de tener una disminución ≥50 o ≥90% en el antígeno prostático específico (PSA), respectivamente, y tuvieron una supervivencia global significativamente peor [razón de riesgo (HR), 7.33; intervalo de confianza (CI) del 95%, 3.51 a 15.34; P = 1.3 × 10(-9)) y libre de progresión (HR, 3.73; CI del 95%, 2.17 a 6.41; P = 5.6 × 10(-7)). La evaluación de AR en plasma mediante secuenciación de próxima generación podría identificar cánceres con resistencia primaria a la abiraterona.