Un modelo toxicológico basados en la fisiología humana modernizado de cadmio

La exposición al cadmio (Cd), un contaminante ambiental de metales pesados, puede causar toxicidades significativas y es una preocupación crítica de salud pública. El modelado toxicológico basado en la fisiología (PBTK) se ha utilizado para entender y predecir las cargas corporales de Cd. Aunque muchos modelos humanos de PBTK de Cd se publicaron en las últimas décadas, casi todos basados en el marco original desarrollado por Kjellström y Nordberg (K&N) en 1978, aún persisten advertencias en estos modelos, limitando su uso efectivo y extendido como una herramienta in silico moderna para la evaluación del riesgo de Cd. Los principales problemas incluyen la falta de flujos sanguíneos fisiológicos, la entrada de Cd absorbido en el tracto gastrointestinal (GI) por vía sistémica en lugar de portal, parte del Cd urinario y fecal que se excreta directamente de la sangre, y ajustes empíricos para reducir sustancialmente las fracciones de Cd plasmáticas sobreestimadas. Estos problemas comprometen la precisión del modelo y dificultan la incorporación de variabilidades fisiológicas para modelos poblacionales. Aquí, nuestro objetivo fue abordar estas limitaciones. Actualizamos el modelo incorporando el flujo sanguíneo a los tejidos, dividiendo cada tejido en compartimentos sub-compartimentales de sangre y tejido propio, y haciendo que la sangre del hígado sea el punto de entrada del Cd absorbido en el tracto gastrointestinal. También agregamos un sub-compartimento de filtrado al riñón para describir mejor la excreción urinaria de Cd. El modelo actualizado fue calibrado rigurosamente utilizando datos de ingesta de Cd a través de la dieta y el consumo de cigarrillos, crecimiento corporal y dosimetría de Cd en sangre, orina, hígado y riñones, todos de la población de EE. UU. Comparado con los modelos existentes, nuestro modelo rinde mejor en varios aspectos relacionados con el sexo, la edad y el estado de fumador, especialmente para las concentraciones de Cd en sangre, hígado y riñones, así como diferentes fracciones de Cd en sangre. En resumen, al abordar las limitaciones previas del modelo, nuestro modelo permite predicciones cuantitativas más precisas de las cargas internas de Cd por exposición a lo largo de la vida y proporciona un marco mucho mejorado para la futura extensión hacia modelos PBTK poblacionales y evaluaciones de riesgo precisas de la exposición al Cd.