Las señales de calcio ajustan la actividad de AMPK y la homeostasis mitocondrial en las dendritas de neuronas en desarrollo

El crecimiento dendrítico en neuronas inmaduras se ve potenciado por la actividad neuronal y se considera uno de los mecanismos de optimización de circuitos neuronales. Se sabe que las señales de calcio afectan la regulación transcripcional y la remodelación del citoesqueleto necesarias para el crecimiento dendrítico. Aquí demostramos que la señalización de calcio dependiente de la actividad también controla la homeostasis mitocondrial a través de la quinasa de proteína activada por AMP (AMPK) en dendritas en crecimiento de neuronas del hipocampo de ratón en diferenciación. Encontramos que la inhibición de la actividad neuronal inducía hipotrofia dendrítica con mitocondrias anormalmente alargadas. En las dendritas en crecimiento, AMPK se activa por la actividad neuronal y oscila dinámicamente en sincronía con los picos de calcio, y esta oscilación de AMPK fue inhibida por la reducción de CaMKK2. La activación de AMPK condujo a la fosforilación de MFF y ULK1, que inician la fisión mitocondrial y la mitofagia, respectivamente. Las mitocondrias dendríticas en neuronas deficientes en AMPK mostraron fisión y mitofagia alteradas y presentaron múltiples signos de disfunción. La inhibición genética de la fisión llevó a una hipoplasia dendrítica que recordaba a las neuronas deficientes en AMPK. Por lo tanto, la actividad de AMPK está finamente ajustada por la vía de calcio-CaMKK2 y regula la homeostasis mitocondrial al facilitar la eliminación de componentes dañados de las mitocondrias en neuronas en crecimiento durante el desarrollo cerebral normal.