Base Molecular de la Inestabilidad del Vínculo Valina-Citrulina-PABC en ADCs Específicos del Sitio y su Mitigación por Diseño de Vínculo

El grado de estabilidad de los vínculos anticuerpo-fármaco en circulación sistémica, y la tasa de su procesamiento intracelular dentro de las células cancerosas objetivo son algunos de los factores clave que determinan la eficacia de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) in vivo. Estudios previos demostraron la susceptibilidad de los vínculos cortables, así como de las cargas basadas en auristatina, a la fractura enzimática en plasma de roedores. Aquí, identificamos la Carboxilesterasa 1C como la enzima responsable de la hidrólisis extracelular de los vínculos basados en valina-citrulina-p-aminocarbamato (VC-PABC) en plasma de ratón. Además, mostramos que la actividad de la Carboxilesterasa 1C hacia los vínculos basados en VC-PABC, y en consecuencia, la estabilidad de los ADCs en plasma de ratón, pueden ser moduladas efectivamente por pequeñas modificaciones químicas al vínculo. Si bien las modificaciones introducidas pueden proteger los vínculos basados en VC-PABC de la fractura extracelular, no alteran significativamente el procesamiento intracelular del vínculo por la proteasa lisosomal Cisteína B. La preferencia de sustrato distinta de la Carboxilesterasa 1C del suero ofrece la oportunidad de modular la estabilidad extracelular de ADCs cortables sin disminuir la liberación intracelular de la carga requerida para la eficacia de los ADC. Mol Cancer Ther; 15(5); 958-70. ©2016 AACR.