Una familia con eritrocitosis establece un papel para la proteína 2 de la domain de hidroxilasa prolinas en la homeostasis del oxígeno

El número de glóbulos rojos está normalmente regulado de manera estricta por un mecanismo homeostático clásico basado en la detección de oxígeno en el riñón. La disminución en la entrega de oxígeno como resultado de la anemia induce la producción de eritropoyetina, que aumenta la producción de glóbulos rojos y, por lo tanto, la entrega de oxígeno. Las investigaciones sobre la regulación de la eritropoyetina identificaron el factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF). HIF se reconoce ahora como un regulador clave de genes que funcionan en una amplia gama de procesos además de la eritropoyesis, incluyendo el metabolismo energético y la angiogénesis. HIF mismo es regulado a través de la subunidad alfa, que es hidroxilada en presencia de oxígeno por una familia de tres proteínas de hidroxilasa prolinas (PHDs)/hidroxilasas prolinas HIF/enzimas defectuosas en la oviposición. La hidroxilación permite la captura por el producto del gen supresor tumoral von Hippel-Lindau, la ubiquitinación y la destrucción por el proteasoma. Aquí describimos una mutación hereditaria en una enzima PHD de mamíferos. Mostramos que esta mutación en PHD2 resulta en una disminución marcada en la actividad enzimática y se asocia con eritrocitosis familiar, identificando una causa previamente no reconocida de esta condición. Nuestros hallazgos indican que PHD2 es crítico para la regulación normal de HIF en humanos.