El metabolismo microbiano del metotrexato produce una molécula de señalización STAT3 que alivia la inflamación intestinal

RESUMEN La terapia con metotrexato (MTX) en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) a menudo está limitada por la variabilidad entre individuos en la respuesta clínica y los efectos adversos. La microbiota intestinal contribuye a la respuesta terapéutica y toxicidad del MTX al metabolizar el MTX y alterar su biodisponibilidad. Sin embargo, cómo la inflamación altera el metabolismo microbiano del MTX y cómo sus metabolitos influyen en el huésped siguen siendo poco comprendidos. Aquí, identificamos a Clostridium asparagiforme como un metabolizador potente y eficiente de metotrexato, produciendo ácido deoxiaminopteroico (DAMPA) en el tracto gastrointestinal distal. Demostramos que el DAMPA preserva la integridad mitocondrial al promover la mitofagia en las células epiteliales intestinales a través de la señalización mitocondrial de STAT3. La administración de DAMPA atenúa la inflamación intestinal in vivo y mejora la disfunción metabólica asociada con la EII. Juntas, estas observaciones revelan un papel no apreciado para un metabolito microbiano del MTX en la mediación de la homeostasis epitelial durante la inflamación intestinal, reformulando así el metabolismo microbiano del MTX, de desintoxicación pasiva de drogas a regulación activa de la homeostasis mitocondrial e inflamatoria del huésped.