Control espacial del sistema βAR en la insuficiencia cardíaca: el tubo transverso y más allá

Los beta1-adrenoceptores (β(1)AR) y los beta-2 (β(2)AR) adrenoceptores representan la vía predominante para el control simpático de la función miocárdica. Diversos mecanismos han evolucionado para traducir la señalización a través de estas dos moléculas en efectos diferenciales sobre la fisiología. En esta revisión, discutimos cómo las funciones de los βAR están organizadas desde el nivel de mensajeros secundarios hasta el corazón completo para lograr esto. Utilizando métodos novedosos de microscopía e imagenología biológica, los investigadores han descubierto una organización sutil del control del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), la vía predominantemente positiva inotrópica para los βAR. En particular, se demuestra que el β(2)AR da lugar a señales de cAMP altamente compartimentadas y espacialmente confinadas. La organización de los β(2)AR dentro del T-túbulo y las caveolas de los cardiomiocitos concéntra este receptor con moléculas que amortiguan y dan forma a su señal de cAMP para proporcionar un control preciso. Esta situación se ve socavada en varias formas de insuficiencia cardíaca. Modelos humanos y animales de insuficiencia cardíaca demuestran la disrupción de la micro-arquitectura celular, lo que contribuye al cambio en la respuesta a los βAR cardíacos. La pérdida de la estructura celular ha resultado clave para la pérdida observada de la señalización confinada del β(2)AR. Algunos tratamientos farmacológicos y genéticos han tenido éxito en devolver a las células en falla a un fenotipo más estructurado. Dentro de estas células, ha sido posible observar la restauración parcial de la señalización normal del β(2)AR. A nivel de órgano, la expresión de los dos subtipos de βAR varía entre regiones, siendo el β(2)AR una mayor proporción de la población de βAR en elápice. Esta distribución puede contribuir a las anormalidades del movimiento regional de la pared en la cardiomiopatía de Takotsubo, un síndrome de alta actividad simpática, donde el β(2)AR fosforilado puede señalar a través de la proteína Gi para producir efectos inotrópicos negativos.